Действие игры начинается в одном из больших городов на Земле — Ванкувере. Капитан Шепард, главный герой предыдущих игр серии, находится на Земле в качестве подследственного в связи с сотрудничеством с «Цербером» и уничтожением ретранслятора. В связи с приближением Жнецов к Земле, Шепарда вызывают в Совет Альянса, где он должен представить своё видение ситуации и предложить меры по борьбе со Жнецами. В этот же момент начинается экспансия Жнецов в Солнечную систему и вторжение на Землю. Шепарду приходится срочно покинуть планету, чтобы отправиться за помощью (подробнее).